Apuntes de inmunología

Inmunología

1.El sistema inmunitario

Formado por un conjunto de órganos, células y moléculas dispersos por todo el organismo, que son responsables de su defensa tanto a sustancias extrañas de procedencia externa como interna (por ejemplo de células tumorales). Su respuesta frente a esas sustancias, llamadas antígenos, se denomina respuesta inmunitaria.

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• —Marcadores de lo propio: Complejo principal de Histocompatibilidad (MHC)

Cada célula del organismo humano está recubierta de un conjunto de moléculas que se identifican como propias y no provocan una respuesta inmune. Se llaman MHC, y son glucoproteínas y glucolípidos que forman las “huellas dactilares” del organismo. Las MHC-I están en todas las células, mientras que las MHC-II sólo están en ciertas células especializadas (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B).

• —Marcadores de lo extraño: antígenos

  Las moléculas que no forman parte del organismo se reconocen como extrañas, y son capaces de desencadenar una respuesta inmune. En concreto, se puede unir a ella específicamente un anticuerpo o un receptor de membrana de una célula de la respuesta adaptativa. La mayoría de anticuerpos son proteínas o polisacáridos de la superficie de una respuesta extraña (ej: de una célula tumoral o trasplantada), una porción de un microorganismo (bacteria, virus, hongo, parásito…) o una parte de una de sus toxinas.

1.1.Tipos de respuesta inmune

• —RESPUESTA INMUNITARIA INNATA

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• ——RESPUESTA INMUNNITARIA ADAPTATIVA

1.2.Las citoquinas

Moléculas de naturaleza proteica que actúan como mensajeros químicos, y están encargadas de la comunicación y coordinación de la respuesta inmune.

• —Interleuquinas (IL): mensajeros entre leucocitos (se llaman linfoquinas si las producen los linfocitos y monoquinas si las generan los monocitos).
• —Factores de crecimiento celular: estimulan la proliferación y diferenciación celular, como la  eritropoyetina (EPO) o el factor estimulante de monocitos (MSCF).
• —Quimioquinas: atraen por quimiotaxis a leucocitos al área de infección.
• —Factores de necrosis tumoral (TNF): estimulan la fase aguda de la inflamación
• —Interferones:  producidos por distintos tipos de células como respuesta a la infección vírica y a la presencia de células cancerígenas.

2.Respuesta inmunitaria innata

Es la más primitiva desde el punto de vista evolutivo, y se basa en respuestas inmunes no específicas, de acción inmediata y carentes de memoria, que no requiere sensibilización previa. Constituye la primera línea de defensa.

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• —Barreras externas
• —Sistema del complemento
• —Proteínas antimicrobianas
• —Reacción inflamatoria
• —Células de la respuesta inmunitaria innata

2.1.Barreras externas

• —Piel: órgano más externo del cuerpo, es el primero que deben franquear los organismos para acceder al interior, lo cual suele ocurrir a través de una herida o quemadura. Está cubierta de secreciones protectoras: por ejemplo el bajo pH generado por el ácido láctico y los ácidos grasos de las secreciones sebáceas.
• —Mucosas: la piel se modifica en las aberturas (boca, nariz, ojos, tractos digestivo, respiratorio y urogenital) para dar lugar a epitelios muy humedecidos. Poseen mecanismos como la secreción de saliva o lágrimas (ricas en lisozima, que destruye la pared bacteriana) y la producción de mucus (que contiene IgA, y que además por su composición puede atrapar e inmovilizar a las partículas extrañas).
• —Estómago e intestino delgado: su bajo pH y sus enzimas destruyen muchos microorganismos.
• —T corporal: la fiebre dificulta la multiplicación de virus y bacterias y estimula la respuesta inmune adaptativa.
• —Microbiota o flora bacteriana:  la piel y las mucosas, especialmente la digestiva, están pobladas de microorganismos que contribuyen a la defensa de su propio ecosistema. Pueden luchar contra bacterias externas al competir por nutrientes esenciales, produciendo sustancias inhibitorias del crecimiento, etc.

2.2.Sistema del complemento

——Formado por varias proteínas (C1, C2, C3…) que viajan por la sangre y están inactivas en ausencia de antígenos. En presencia de ellos, entran en acción mediante un mecanismo de activación en cascada, que amplifica la señal e incrementa la velocidad de respuesta.

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Se puede activar por 2 vías:

• —Vía alternativa: (RI Innata): El complemento se activa directamente al reconocer antígenos de la superficie microbiana.
• —Vía Clásica: (RI Adaptativa): El complemento se activa al reconocer anticuerpos que recubren la superficie microbiana.

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Ambas vías convergen en la escisión de C3 (inactiva hasta entonces) en dos segmentos activos: C3a que provoca inflamación, y C3b que opsoniza, pegándose en la superficie bacteriana.

—El fragmento C3b activa a otros, como C5, C6, C7, C8 y C9 que forman el complejo de ataque a membrana. Este complejo se ancla en la pared bacteriana y forma un poro por el cual sale el componente celular, provocando la lisis bacteriana.   

2.3.Otras proteínas antimicrobianas

• —Interferones: Proteínas que, ante una infección vírica, son emitidas por la célula infectada a sus vecinas. Las que lo reciban comenzarán a desarrollar mecanismos que impiden la replicación del virus dentro de ellas, y además los interferones también favorecen la destrucción de las células ya infectadas. Pueden cumplir papeles similares cuando existen células tumorales.

• —Lisozima: Presente en la saliva, tiene potencial antibacteriano.

2.4.Reacción inflamatoria

1. —Se favorece la afluencia de leucocitos al foco de inflamación por las quimioquinas.
2. —Vasodilatación, que aumenta la irrigación sanguínea (rubor  y calor) y aumento de la permeabilidad vascular (edema y dolor). Está mediado por muchas sustancias (ej: por C3a).
3. ——Una vez llegan al foco de inflamación, los leucocitos atraviesan los capilares sanguíneos por un proceso llamado diapédesis.

2.5.Células de la respuesta inmunitaria innata o natural

INFLAMAN

• —Mastocitos (células cargadas de histamina, al ser activadas por alérgenos descargan toda su carga sin control)
• —Leucocitos basófilos (cargados de histamina, leucotrienos…)

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FAGOCITAN

• —Macrófagos* (provienen de monocitos). Con pseudópodos capturan a las bacterias y las digieren con los lisosomas de su interior.
• —Células dendríticas *
• —Leucocitos neutrófilos y eosinófilos

* Tendrán un papel en la inmunidad adaptativa al ser capaces de presentar antígenos (son CPA:  Células Presentadoras de Antígeno. Poseen MHC-II sobre el cual pueden presentar Antígenos a los Linfocitos).

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• Linfocitos NK: Destruyen células infectadas por virus o células tumorales (incluso actúa en trasplantes de órganos) segregando perforinas, que destruye a las células por lisis o provoca su apoptosis. Reconocen si las células presentan el MHC-I y en caso de no tenerlo, aniquilan a la célula infectada.  

3.Respuesta inmunitaria adaptativa

—Cuando las defensas innatas no han sido suficientes para acabar con los patógenos, se pone en marcha esta respuesta de tipo específica.

• Es específica porque se basa en el reconocimiento selectivo de los antígenos, y elabora una respuesta concreta en base a su naturaleza antigénica.
• Es capaz de almacenar una memoria, de forma que la siguiente vez que se pasa una misma enfermedad se supera en menos tiempo y con más eficacia.
• Es capaz de aumentar la potencia y magnitud de su ataque ante un patógeno concreto.

Tarda más tiempo en actuar que los mecanismos innatos, normalmente una semana.

Dos tipos de respuestas adaptativas

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• —Respuesta celular  (linfocito T): destruyen la célula del antígeno y las células infectadas por ellos.
• ——Respuesta humoral (Ac de linfocito B): se unen al antígeno.

3.1.Sistema linfático

Conjunto de vasos linfáticos.

La linfa alberga linfocitos y células presentadoras de antígenos (CPA), distribuidos en órganos 1os y 2os.

• —Órganos linfoides primarios:  entornos para la maduración o especialización de los linfocitos. Timo (maduran los linfocitos T) y médula ósea roja (maduran los linfocitos B).

• —Órganos linfoides secundarios: entorno adecuado para que los linfocitos contacten con las CPA, desencadenando respuesta humoral y celular. Ganglios, bazo, MALT (Tejido Linfoide Asociado a Mucosa)

3.2.Linfocito T

Proceden de linfoblastos T. Maduran en el timo, donde adquieren sus receptores de membrana específicos, diferenciándose en 2 tipos según la molécula que presenten en su membrana (CD4+ y CD8+).

• Linfocitos TH (cooperadores): CD4+ , activados cuando una CPA, como un macrófago o una célula dendrítica, les muestra el antígeno sobre su MHC-II. Coordinan la respuesta inmune, activando y reforzando la acción de otras células. Los Linfocitos TH-1 activan a los linfocitos T citotóxicos y a los macrófagos, mientras que los Linfocitos TH-2 hacen madurar a los linf. B.
• —Linfocitos TC (citotóxicos): CD8+, destruyen las células tumorales e infectadas por virus y en menor medida bacterias, cuando estas muestran sus antígenos sobre los MHC-II de su membrana plasmática. Matan a esas células al unirse a ellas y abrirles poros en su membrana a través de los cuales introducen enzimas hidrolíticas y otras sustancias citotóxicas, que lisan la célula o provocan su apoptosis. También son responsables del rechazo de trasplantes.
• —Linfocitos Treg (reguladores) y Linfocitos Ts (supresores): ambos suprimen la respuesta inmunitaria iniciada una vez se ha eliminado el antígeno. Previenen las enfermedades autoinmunes.

3.3.Linfocito B

—Proceden de linfoblastos B. Primero se localizan en el hígado fetal y después viajan a la médula ósea para madurar. Cuando ocurre una infección, pueden reconocer específicamente al antígeno y se transforman en células plasmáticas, que fabrican grandes cantidades de anticuerpos contra él, y también algunos se transforman en linfocitos de memoria, que quedarán en el organismo para iniciar más rápidamente una respuesta secundaria a ese antígeno.

La respuesta inmune es una gran cooperación coordinada de todos los sistemas descritos.

• Fase de reconocimiento: Un macrófago o célula dendrítica presenta el antígeno a los linfocitos Tc, Th y linfocitos B. Este reconocimiento específico comienza a desencadenar la respuesta inmune en estas células.

• Fase de activación: Los Linfocitos TH-1 activan a los linfocitos T citotóxicos y aumenta la capacidad fagocítica de los macrófagos, mientras que los Linfocitos TH-2 hacen madurar a los linf. B y se transforman en células plasmáticas (capaces de producir 10.000.000 de anticuerpos por hora).
• Fase efectora: Las células tumorales e infectadas son destruidas por los linfocitos Tc.

Los anticuerpos neutralizan algunos antígenos, como toxinas y virus, al impedir su función; y opsonizan a las bacterias para que sean fagocitadas.

Parte de los linfocitos B producidos se quedan como linfocitos de memoria, que desencadenará una respuesta más rápida ante un segundo ataque del antígeno.

3.4.Selección clonal

• —Sólo existe en nuestro organismo un linfocito B que pueda reconocer cada antígeno diferente. Es necesario que ese antígeno contacte con ese linfocito B específico para que se inicie la respuesta inmune, el resto de linfocitos no lo reconocerán.
• —Nuestro organismo contiene linfocitos B que pueden reconocer 109 antígenos diferentes, una diversidad que se origina al azar desde el desarrollo embrionario. Desde que se crean están “esperando por si acaso” se encontraran con el antígeno.
• —Se eliminan todos aquellos linfocitos que hayan desarrollado receptores contra moléculas propias, esto se llama tolerancia: los linfocitos respetan nuestro organismo y sólo atacan a lo extraño.

3.5.Respuesta innata + adquirida

—Es importante tener en cuenta que ambas respuestas no actúan cada una por su cuenta, sino que trabajan juntos formando un sistema coordinado.

——Ejemplos: el complemento tiene una vía clásica (adaptativa) y una alternativa (innata), los macrófagos devoran microorganismos de forma inespecífica pero también opsonizados por anticuerpos, la reacción del mastocito está mediada por anticuerpos…

4.Tipos de inmunidad

• —INNATA: no reconoce selectivamente al antígeno, no tiene memoria, es inmediata y no aumenta por exposición al agente infeccioso.
• —ADQUIRIDA: reconoce selectivamente al antígeno, guarda memoria, tarda unos días en actuar y aumenta en magnitud y capacidad defensiva por exposición al agente infeccioso. Puede adquirirse de forma natural o artificial, y en ambos casos puede ser activa o pasiva.
• —Natural
• Natural de forma activa: tras superar una infección
• Natural de forma pasiva: transmite la madre al feto mediante los anticuerpos que atraviesan la placenta o a través de la lactancia.
• —Artificial
• —Artificial activa: al formarse anticuerpos tras la adminitración de una vacuna.
• —Artificial pasiva: cuando se reciben los anticuerpos de un suero inmunólogico.

• ——Respuesta inmunitaria primaria: ocurre en el primer contacto con un antígeno concreto. La respuesta es lenta y la cantidad de anticuerpos que se producen es moderada. Se producen linfocitos B de memoria.
• —Respuesta inmunitaria secundaria: ocurre en el segundo contacto con el mismo antígeno. Al existir linfocitos B de memoria, la respuesta es mucho más rápida y la cantidad de anticuerpos producida mucho mayor.

4.1.Vacunas (inmunización activa)

Procedimiento que ayuda al organismo a desarrollar sus defensas mediante la inyección de un antígeno. El fin es desarrollar linfocitos B de memoria.

• —Vacunas atenuadas: microorganismos cuya virulencia está reducida.
• —Vacunas inactivadas: microorganismos muertos.
• —Antígenos (purificados o sintéticos):  sólo una parte concreta del antígeno en vez de incluir todo el microorganismo.
• —Vacunas de ADN.

4.2.Sueros (inmunización)

Inyección directa de anticuerpos contra toxinas de algunos organismos con el fin de tratar rápidamente infecciones muy graves. (Ejemplos: toxina tetánica, veneno de serpiente).

5.Anticuerpos (inmunoglobulinas, Ig)

—Son glucoproteínas producidas por las células plasmáticas formadas a partir de linfocitos B. Se unen específicamente al antígeno, y están presentes en sangre, linfa, secreciones (como la saliva, mucus y leche) y unidas a la membrana de los linfocitos B.

—Un antígeno (por ejemplo una bacteria)  puede tener muchos epítopos (lugares de unión a anticuerpos) por lo que varios anticuerpos de distinto tipo pueden unirse a él.

5.1.Estructura de los anticuerpos

—Tienen forma de Y, formadas una región constante por cuatro cadenas proteicas (dos ligeras idénticas L y dos pesadas idénticas H) unidas por puentes disulfuro (S-S).  Esta parte constante permite el anclaje a los linfocitos y a células que pueden reconocer la opsonización, como los macrófagos.

——Las cuatro cadenas, por el lugar que se une al antígeno presentan una región variable, lo cual aporta una varibilidad de unión al antígeno.

——Además posee partes de azúcar en la región constante.

5.2.Funciones de los anticuerpos

• —Neutralizan toxinas y bacterias al bloquear su unión con los receptores celulares, impidiendo su acción.
• —Opsonización: recubren a los microorganismos y se unen por la fracción constante a los macrófagos, facilitando la fagocitosis.
• —Activan la vía clásica del complemento.

5.3.Clases de anticuerpos

• —IgM (pentámero): tiene 10 puntos de unión al antígeno. Forman parte de la respuesta inmunitaria 1ª.
• —IgG: las más abundantes, sobre todo en la respuesta inmunitaria 2ª.
• —IgA (dímero): abunda en secreciones (leche, saliva…). 4 puntos de unión al Ag. Inmunidad pasiva a bebés.
• —IgE: se asocian a receptores de membrana de mastocitos y basófilos, provocando que cuando se une el Ag a ellos esas células liberan histamina.
• —IgD: en la membrana de linfocitos B aún no expuestos a Ag.

6.Inmunodeficiencias

Situación patológica por defectos en el sistema inmune, dejando al paciente desprotegido contra infecciones. Pueden ser primarias (si son congénitas como los niños burbuja) o secundarias (por factores externos como fármacos o infecciones como el SIDA)

 

El  Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) está causado por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se transmite por vía sexual, por contacto de sangre y de madre a hijo.

El virus del VIH presenta una gran capacidad de mutación, lo que hace inviable una vacuna efectiva por el momento.

—El VIH infecta a los linfocitos TH o CD4+, aunque en menor medida también afecta a macrófagos y células dendríticas. Se trata de una infección que permanece mucho tiempo latente: el virus se inserta y se silencia dentro del ADN de los linfocitos T durante años, hasta que decide despertar, replicarse y destruir a los linfocitos TH. La incapacidad de destruir al VIH, que se encuentra muchas veces latente dentro de los linfocitos TH, y la merma de una especie clave a la hora de coordinar la respuesta predispone al paciente a la indefensión frente a infecciones. En el paso final, el paciente adquiere enfermedades  que se aprovechan de su debilidad y muere.

—7.Antisueros monoclonales y policlonales

• —Antisuero policlonal: contiene los anticuerpos contra todos los epítopos de un antígeno (se llama policlonal porque proviene de distintos clones de linfocitos B, normalmente de un conejo o un caballo que pasan la infección y de los que se extrae el suero).
• —Antisuero monoclonal: anticuerpos que sólo contienen un tipo específico de anticuerpo. Se obtienen por fusión del linfocito B específico con una célula cancerosa, de forma que se logra una célula inmortal que no para de producir de anticuerpos de un solo tipo.

8.Hipersensibilidad

Respuesta inmune que resulta exagerada y causa inflamaciones y lesiones en los tejidos. Hay 4 tipos:

• —Tipo I (alergias): la primera exposición a un alérgeno inocuo causa que los IgE específicos se unan a los mastocitos. El segundo contacto del alérgeno con los anticuerpos desencadenará la liberación de la histamina del mastocito, creando daño a los tejidos.

• —Tipo II (citotóxica): los Ig reaccionan contra una molécula depositada en la membrana de una célula propia. Se detecta ese complejo como extraño y se destruye a esas células. Ej: reacción a la penicilina.
• —Tipo III: Se forman enormes inmunocomplejos AG-Ag que se depositan en los tejidos y a los que cuesta eliminar. Ej: enfermedad del suero.
• —Tipo IV(mediada por células): Un linfocito T se sensibiliza a un antígeno y provoca una gran inflamación posterior al volverlo a encontrar. Ej: test de la tuberculina.

9.Enfermedades autoinmunes

—Actuación del sistema inmune contra componentes del propio organismo a los cuales no reconoce como propios.

—Existen linfocitos B y/o T que no fueron negativamente seleccionados durante su maduración en los órganos linfoides (es decir, que no fueron eliminados por reconocer lo propio como extraño), y se dedican a atacar los propios tejidos con la misma potencia como si se trataran de un antígeno.

—Ejemplos de enfermedades autoinmunes: lupus, sarcoidosis.

10.Tipos de trasplantes

No provocan rechazo:

• —Autotrasplante: el tejido procede del mismo individuo.
• —Isotrasplante: el injerto proviene de un hermano genéticamente idéntico.

Provocan rechazo:

• —Alotrasplante: el donante es un pariente o un desconocido.
• —Xenotrasplante: especie diferente.

—10.1.Rechazo a trasplantes

Las moléculas del MHC del donante (complejo mayor de histocompatibildad, que son propias de cada individuo) se detectan como antígenos, y comienza a producirse una respuesta humoral y celular  hacia ellas y a los tejidos que las portan. Provoca una grave inflamación, lesión tisular de los injertos, hemorragias…

Soluciones: ir desarrollando tolerancia gradual (por ejemplo, pretratando con transfusiones de linfocitos del donante) y administrar fármacos inmunosupresores para contrarrestar el efecto destructor de las células inmunes.

—Similarmente se desarrolla el rechazo a las transfusiones de sangre: cuando no es compatible con el grupo sanguíneo de uno se producen anticuerpos contra la sangre que se recibe y destruye a los glóbulos rojos del donante. Se detectan esos antígenos en la superficie de los glóbulos rojos.

11.Cáncer

Se inicia cuando ciertas células comienzan a dividirse de manera rápida y descontrolada, y que no cuentan con las características y funciones del tejido del que procedían. El sistema inmune las puede reconocer porque presentan antígenos distintos a los de las células normales.

• —Defensas inespecíficas: macrófagos y células NK que eliminan a las células tumorales más eficazmente cuando están marcadas con anticuerpos. También actúa el citotóxico TNF.
• —Defensas específicas celulares: acción citotóxica de los linfocitos Tc, y linfocinas liberadas por los TH que refuerzan a macrófagos y linfocitos B.
• —Defensas específicas humorales: los anticuerpos se unen a las células cancerígenas, favoreciendo el ataque de macrófagos, NK y la vía clásica del complemento.

¿Por qué el cáncer puede evadir la respuesta inmune?

• —Las células tumorales pueden esconder sus antígenos.
• —Las células tumorales pueden segregar moléculas que interfieren en la respuesta: provocan la activación de los linfocitos Ts o desactivan los Tc.
• —El tumor puede crecer mucho más rápido de lo que las defensas pueden hacerlo retroceder.

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Tratamiento del cáncer:

• —Extirpación quirúrgica
• —Radioterapia: aplicar radiaciones letales sobre el tumor.
• —Quimioterapia:  fármacos que destruyen las células que se multiplican rápido. Causa efectos secundarios, porque afectan a otras células de rápida división del organismo (pelo, células sanguíneas, tracto digestivo…)
• —Está avanzando la Inmunoterapia antitumoral: interferones, anticuerpos monoclonales específicos contra el tumor, potenciación de las defensas del paciente…